两个人玩三国杀主要有两种方式：
身份设定与起始行动：抽中主公的玩家先行动，且不额外增加血量，武将血量以其原本设定为准。例如，若选的主公武将体力上限为 4，则其初始血量就是 4。
轮流行动与胜负判定：双方玩家轮流行动，直至有一方武将死亡，先死亡的玩家输掉游戏。这种模式相对简单直接，重点在于主公和反贼双方利用武将技能和手牌进行对抗。比如主公若选用刘备，其“仁德”技能可以分配手牌给队友（此模式虽无忠臣，但可灵活运用技能增强自身实力），增强自身防御或攻击能力；反贼则要全力进攻主公，像张飞这种武将，其“咆哮”技能可以连续出杀，对主公造成较大威胁。
武将选择与阵容排列：随机给双方各发五张武将牌，双方从中选出一名教练和一名前锋。确定武将人选后进行列阵，前锋在前，教练在后；前锋和前锋之间的距离是 1，前锋和对方教练之间的距离是 2，两个教练之间的距离是 3。例如，一方选择吕布作为前锋，曹操作为教练；另一方选择关羽作为前锋，刘备作为教练，按照上述距离规则排列阵容。
教练体力调整：双方教练在角色体力上限的基础上加一点，并拿相应的体力卡。比如教练原本武将体力上限为 3，调整后变为 4，初始血量即为 4。
胜利目标：胜利目标是“消灭对方教练”。这种模式不使用身份卡，更注重武将组合和阵容策略。例如，一方前锋选择马超，其“铁骑”技能可以使对方的非锁定技失效，对敌方前锋和教练都能造成较大限制；教练选择司马懿，其“反馈”技能可以夺取对方对自己造成伤害的牌，增强自身防御和反击能力，双方通过这样的武将技能配合和阵容布局来争夺胜利。
此外，在二人对战中还有四禁规则（该规则并非官方规则，而是三国杀 OL 平台上玩家自发提出的提高平衡性的约束）：
