《湄公河大案》为34集刑侦犯罪悬疑剧，改编自2011年湄公河“10·5”惨案。该剧以中国、老挝、泰国、缅甸四国联合打击跨国贩毒集团的真实案件为背景，展现了跨国缉毒行动的复杂性与艰巨性。
剧情主线围绕苏沃特大武装贩毒团伙的阴谋展开。该团伙策划了一起惊天阴谋，通过栽赃手段残忍杀害中国十余名船员，试图制造国际恐慌并独占金三角贩毒网络。案件发生后，四国迅速发表联合声明，组建“105联合专案组”彻查真相。公安部禁毒局局长江海峰临危受命担任组长，其战友高野不顾妻子于慧（警察）和副组长关庆林的反对加入专案组。反对原因源于高野两年前因车祸失去亲人，心理阴影未消，但江海峰坚持力保其参与，并指挥其挖掘关键线索。
核心冲突聚焦于苏沃的隐匿与反侦察手段。作为幕后主谋，苏沃擅长藏身匿迹，几乎无人知晓其相貌与下落。他通过制造湄公河惨案陷害对手，借刀杀人，逐步构建自己的毒品王国。专案组在追踪过程中发现线索不断泄露，江海峰敏锐察觉组内存在内鬼，暗中展开调查。
结局展现跨国警方的协作与牺牲。经过中老缅泰四国警方的紧密配合与出生入死的努力，专案组最终锁定苏沃的踪迹，成功摧毁其贩毒网络，还湄公河流域以安宁。剧中通过多线叙事，既呈现了缉毒行动的惊险与智慧，也刻画了警察群体的职业信仰与人性挣扎，如高野在创伤中重燃斗志、江海峰平衡团队信任与任务效率等细节，增强了故事的现实深度与情感张力。
