《聊斋之花姑子》以33集篇幅，讲述了跨越阴阳的凄美爱情故事。
核心主线：安幼舆是心地善良的穷书生，在采药时偶遇县太爷之子熊大成围捕三只香獐子。安幼舆为保护獐子不惜以身相护，这三只獐子正是修炼成精的花姑子一家。花姑子因此对安幼舆心生好感，两人的命运自此交织。
关键情节：安幼舆因绘制钟素秋的仕女图卷入风波。画中素秋竟“活”出画外，遭无赖纠缠后身上出现瘀青。安幼舆为救小獐子与熊大成对峙，又遇牛肝、朱肺等强盗。花姑子用计写勒赎信，并施法将熊大成变成猪暂藏猪圈，助安幼舆逃脱。但安幼舆逃出后仍冒险救小獐子，令花姑子深受感动。
矛盾升级：安幼舆逃出宝箱寨后，蛇精水三娘现身阻挠。花姑子偷取蛇精元丹，却因此惹怒水三娘，后者窃据月光客栈大开杀戒。同时，安幼舆因花姑子之事被熊雄诬陷入狱。花姑子为救安幼舆，联合画中素秋收服强盗打劫官饷，却误致钟素秋被公堂误判入狱。花姑子得知真相后自责不已，而安幼舆也因画作成真之事陷入自责。
情感深化：安幼舆身世揭晓，其父母因神笔遭同门杀害。失落中，他发现章家小姐花姑子竟是梦中人，两人情投意合，以草戒为媒在山洞拜天地。然而，人妖殊途的天条迫使他们分离。花姑子让安幼舆服下忘忧草，试图斩断情缘。
结局转折：安幼舆发现让花姑子修炼成人的方法，但会缩短其寿命。花姑子毅然选择，两人短暂相守后，花姑子因天条限制无法白头偕老。最终，她将孩子托付给钟素秋，与安幼舆不告而别，留下无尽遗憾。
主题升华：剧集通过人妖相恋的禁忌之恋，探讨了命运、牺牲与成全的深刻主题。花姑子以三百年修行换一年人间真爱，最终却因天条与寿命所限，只能选择默默离开，展现了爱情与现实的残酷冲突。
